交联可影响生物材料的力学性能、吸收动力学和生物相容性与降解性。常用的交联方法有物理交联和化学交联。物理交联包括紫外光照射、高温脱水、光敏剂氧化交联等方法。研究发现，紫外线照射胶原蛋白可提供较低水平的交联度，胶原蛋白无生物功能丧失，不影响细胞的附着、铺展和增殖。Bellincampi等发现成纤维细胞能很好地黏附在经紫外辐射和干热处理交联的胶原纤维上，并沿着胶原纤维长轴扩散排列。张义研究了将核黄素作为光敏剂用于紫外诱导鱼皮胶原蛋白交联反应，交联后的胶原膜水接触角增大，拉伸强度与拉伸系数显著提升，断裂延伸率降低。

　　化学交联剂主要有戊二醛、京尼平、碳二亚胺等。戊二醛是使用较早的一种醛类交联剂，能在较低浓度下与胶原交联，改善其亲水性和力学性能。研究表明，戊二醛交联可提高胶原蛋白支架机械强度而不降低其孔径或孔隙率。京尼平是从栀子果实中提取的化合物，具有羟基、酯键等多种活性基团，可直接与氨基酸或蛋白质反应。Zhou等采用京尼平交联Ⅱ型胶原蛋白，发现0.1%浓度的京尼平能较好地维持胶原支架的基本结构，同时提高其生物稳定性；交联后的支架能促进脂肪干细胞增殖并分化成髓核样细胞。碳化二亚胺属于酰胺型交联剂，可促进胶原蛋白的谷氨酸或天冬氨酸的羧基与氨基连接形成酰胺键。Gao等比较了戊二醛和碳二亚胺交联胶原蛋白的微观结构、孔隙率、生物降解性和细胞毒性，结果发现1.2 mol/L碳二亚胺交联后，胶原支架孔隙率与水吸收率显著变小，两种交联剂交联后支架抗降解性均增强，且力学性能均得到改善；细胞毒性实验发现，浓度在1%及以上的的戊二醛对细胞有明显毒性，碳二亚胺则未表现出细胞毒性。